Une nouvelle thérapie ciblée dans l’arsenal thérapeutique.
Le Dr Caroline Robert, cancérologue et chef de service de dermatologie de l’Institut Gustave Roussy (IGR) de Villejuif, vient de présenter une étude comparant l’efficacité d’une nouvelle thérapie ciblée, inhibiteur sélectif de MEK, le trametinib, à deux chimiothérapies utilisées en traitements standards actuels : dacarbazine ou paclitaxel
Cette étude a été présentée lors du 48ème congrès de l’ASCO à Chicago, lundi 4 juin 2012. Elle faisait également l’objet d’une conférence de presse ASCO.
Résumé de l’étude présenté par Caroline Robert ( juillet 2012):
2012 fut encore une année majeure dans notre domaine avec, en ce qui concerne les thérapies ciblées, l’actualisation des données de l’essai de phase 3, BRIM 3, évaluant le vemurafenib versus la dacarbazine ainsi que les nouveaux résultats obtenus avec le dabrafenib autre inhibiteur de BRAF développé par GSK.
Il y eut aussi de nouveaux résultats concernant le trametinib l’inhibiteur de MEK de GSK qui a été évalué en phase 3 versus la chimiothérapie, et enfin les résultats de la combinaison trametinib + dabrafenib chez des patients atteints de mélanomes métastatiques.
Puis, en immunothérapie, quelques données complémentaires sur l’ipilimumab mais surtout les résultats enthousiasmant des anticorps anti PD-1.
1/ Thérapies ciblées
Tout d’abord, l’actualisation des résultats de l’essai BRIM 3 évaluant en phase 3 le vemurafenib versus la dacarbazine (1). 675 patients ont été randomisés dans l’un ou l’autre des deux bras. Nous savons aujourd’hui que 44% des patients dans le bras dacarbazine ont reçu par la suite, au moins un autre traitement anticancéreux versus 36% dans le bras vemurafenib. Il s’agissait de l’ipilimumab, avec donc un impact potentiel sur la survie globale dans 22% et 18% des cas respectivement. Le pourcentage de patients traités par ipilimumab après cet essai est donc comparable dans les deux bras de traitement, et n’influence probablement pas les résultats en terme de survie globale. L’analyse des résultats à la date du 1er février 2012 sans prendre en compte les patients ayant effectué un cross over du bras chimiothérapie vers le bras vemurafenib retrouve un hazard ratio (HR) beaucoup moins impressionnant que les résultats publiés initialement dans le New England Journal of Medicine avec un HR de 0,70, ce qui correspond à une diminution du risque de décès de 30% alors qu’il était estimé à environ 54% lors de la première analyse plus d’un an auparavant.
La survie médiane est de 13,6 mois sous vemurafenib versus 9,7 mois sous dacarbazine. Même si le différentiel du bénéfice est moins marqué, les résultats restent encore statistiquement significatifs. Lorsqu’on regarde le bénéfice du vemurafenib en fonction des sous-groupes de patients, on est surpris de voir que l’avantage n’est pas significatif pour les patients de stade IIIc, M1a et M1b et que le gain en survie semble s’effectuer essentiellement au profit des patients plus avancés dans leur maladie, de stade M1c. Cela pourrait suggérer que le médicament est plus efficace aux stades avancés de la maladie. Il est possible également que pour les maladies de stade moins élevés, reflétant souvent une forme de cancer moins agressif, évoluant plus lentement, la différence entre la chimiothérapie et le vemurafenib soit moins marquée, tout simplement parce que le cours normal de la maladie est plus indolent.
En terme de survie sans progression, il y a toujours un avantage très net en faveur du vemurafenib avec un HR de 0,38 et une survie sans progression de 1,6 mois en moyenne pour la chimiothérapie versus 6,9 mois pour le vemurafenib. Au total, et après un suivi moyen de 12,5 mois dans le bras vemurafenib et de 9,5 mois chez les patients sous dacarbazine, il existe toujours un avantage en faveur du vemurafenib avec 56% des patients encore vivants à 1 an dans le bras vemurafenib versus 45 % dans le bras chimiothérapie.
Le taux de réponse est toujours également très en faveur du vemurafenib avec 57% de réponses objectives versus 10,4%.
Les effets secondaires les plus fréquents sous vemurafenib sont les arthralgies dans 56% des cas, les éruptions cutanées dans 41 % des cas, la photosensibilité dans 41% des cas, les kératoacanthomes et les carcinomes épidermoïdes dans respectivement 19% et 11% des cas et des papillomes cutanés dans 28% des cas.
L’autre essai de phase 3 qui a été présenté est l’essai BREAK-3 (GSK) qui a comparé le dabrafenib, nouvel inhibiteur de BRAF développé par GSK, à la dacarbazine dans une randomisation 3/1 avec 187 patients dans le bras dabrafenib versus 63 patients dans le bras dacarbazine (2). L’objectif principal était d’obtenir une augmentation de la survie sans progression. Cet objectif fut largement atteint avec une PFS médiane de 5,1 mois pour le dabrafenib versus 2,7 mois pour la dacarbazine et un HR de 0.3 ( p < 0,0001).
Le bénéfice était retrouvé pour tous les sous groupes de patients et était toujours significatif statistiquement sauf pour le groupe des 53 patients âgés de 65 ans et plus. En ce qui concerne les réponses objectives, les résultats étaient très en faveur du dabrafenib avec 47% de réponses (confirmées par une revue radiologique indépendante) dont 3% de réponses complètes versus 5% et 2% respectivement sous dacarbazine. Les effets secondaires étaient fréquents mais rarement de grade 3 ou 4. Sept pour cent des patients ont présenté des carcinomes épidermoïdes ou des kératoacanthomes. Et il n’y eut que très peu de cas de phototoxicité rapportés, ce qui est un avantage par rapport au vemurafenib.
Un autre essai évaluant le dabrafenib a été présenté, il s’agit de l’essai BREAK MB, une phase 2 évaluant l’efficacité de ce même traitement chez les patients atteints de mélanomes avec métastases cérébrales porteurs de la mutation V600E ou V600K (3). Deux cohortes de patients ont été étudiées, 89 patients dans la cohorte A qui n’avaient pas eu de traitement pour leurs métastases cérébrales au préalable et 43% de patients qui avaient déjà eu un traitement par radiothérapie ou chirurgie. Le dabrafenib était donné à la dose de 150 mg deux fois par jour. Les évaluations étaient faites par IRM selon les critères RECIST 1.1. Il fallait avoir des métastases cérébrales de plus de 0,5 cm mais inférieures à 4 cm.
L’un des critères d’inclusion était que les patients ne devaient pas avoir reçu plus de deux lignes de traitement systémique au préalable. Les patients symptomatiques sur le plan neurologique ou avec atteinte leptoméningée étaient exclus. Les effets secondaires sérieux survenant chez plus de 2% des patients étaient rares. Ils ont consisté en : fièvre chez 6% des patients, carcinomes épidermoïdes chez 5%, hémorragies intracrânienne chez 5% des patients. Les résultats montrent un bénéfice objectif en termes de réponse complète ou partielle chez 39% et 31% des patients dans les deux cohortes de patients non prétraités ou prétraités respectivement et même 3% de réponse complète chez les patients n’ayant pas eu de traitement antérieur. Si on inclut les stabilisations, 81% et 89% des patients avaient un bénéfice du traitement avec une durée médiane de réponse intracrânienne de 20 à 28 semaines !!
Nous avons également entendu les résultats de l’étude METRIC de phase 3 évaluant l’anti- MEK, trametinib, versus la chimiothérapie par dacarbazine ou placlitaxel chez les patients atteints de mélanomes métastasiques mutés sur V600E ou K. Le trametinib est un inhibiteur allostérique très sélectif des protéines MEK 1 et MEK 2, il a une demi-vie longue de 4,5 jours et un profil pharmacocinétique permettant d’obtenir un taux efficace sans grande variation de concentration. Dans cet essai 322 patients ont été randomisés, 214 dans le bras trametinib et 108 patients dans le bras chimiothérapie. L’objectif principal était un gain significatif en survie sans progression. Un cross-over était permis pour les patients qui progressaient sous chimiothérapie. Les effets secondaires ont été beaucoup plus fréquents avec le trametinib qu’avec la chimiothérapie mais les effets secondaires liés au traitement étaient à des taux comparables 9% versus 11%. Le traitement a dû être interrompu ou retardé chez 35% des patients sous trametinib versus 22% sous chimiothérapie et la dose réduite chez 27% des patients versus 10%. Neuf pour cent des patients dans les deux bras ont dû arrêter définitivement le traitement en raison d’effets secondaires. Les effets secondaires sous trametinib concernaient le plus souvent la peau avec des rashs dans 57% des cas et des éruptions acnéiformes dans 19% des cas, une diarrhée a été retrouvée chez 43% des patients et une hypertension artérielle chez 15%. Il y eut une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire chez 7% des patients. Ces manifestations cardiaques étaient de grade modéré et réversibles. Un patient a présenté une choriorétinopathie de grade 3 sous tramétinib, également réversible. En ce qui concerne les effets secondaires de grade 3 ou 4, ils étaient plus fréquents chez les patients traités par trametinib avec 12 % d’hypertension artérielle toujours bien contrôlée par le traitement médical, 7% d’éruptions cutanées et 4% d’asthénie. L’objectif principal a été atteint avec une augmentation très significative de la survie sans progression : 4,8 mois sous trametinib versus 1,4 mois sous chimiothérapie avec un hazard ratio de 0.44 (p < 0,0001). Ce bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes de patients mais le résultat n’était pas significatif statistiquement chez les patients porteurs de la mutation V600K (12% des patients) et chez les patients âgés de plus de 65 ans (22% des patients). La survie globale était également positive malgré le cross over qui a concerné 47% des patients sous chimiothérapie. Il y avait un bénéfice net en faveur du trametinib avec un hazard ratio de 0.54. A 6 mois 81% des patients sous trametinib sont encore vivants versus 67% sous chimiothérapie.
Enfin la combinaison du trametinib et du dabrafenib a été présentée, il s’agit d’un essai de phase 1 / 2 chez des patients n’ayant pas reçu de vemurafenib ou d’autre inhibiteur de BRAF auparavant. Nous nous intéresserons à la deuxième partie de l’étude qui a compris une escalade de doses puis une extension de cohorte chez 77 patients atteints de mélanome métastatique n’ayant pas reçu d’inhibiteur de BRAF au préalable. Des effets secondaires liés au traitement ont été observés fréquemment dans plus de 90% des cas. Il s’agissait d’une fièvre dans 58% des cas, d’éruptions cutanées (42 %), frissons (37%), fatigue (38%), nausées (34%). Il y eut peu d’effets secondaires cutanés graves de grade 3 ou 4 : 2% de rashs et 3% de carcinomes épidermoïdes
Les taux de réponses pour les différentes doses étudiées varient entre 44% et 67% de réponses partielles et si l’on regroupe tous les patients ayant reçu différentes doses, on obtient un taux de 57% de réponses partielles et 8% de réponses complètes avec une durée de réponse médiane de 11,3 mois. Chez les 24 patients évaluables à pleine dose, soit 150 mg de dabrafenib et 2 mg de trametinib, la survie sans progression médiane est 10,8 mois, ce qui correspond à un temps doublé par rapport à ce qu’on obtient avec l’un ou l’autre des inhibiteurs.
2/ L’immunothérapie
En ce qui concerne l’ipilimumab, un poster montrait que, chez les patients encore vivants deux ans après le début du traitement par ipilimumab, il y avait un très faible taux d’effets secondaires survenant aux delà de deux ans et seulement 2 parmi 68 patients ont développé une toxicité de grade 3 ou 4 plus de deux ans après la randomisation. Il s’agissait chez un patient d’un prurit et chez un autre patient d’un rash. Il n’y a pas eu d’effet secondaire digestif ou endocrinien au delà de cette période de deux ans.
Mais ce sont les anticorps anti PD-1 qui ont vraiment fait la une de cet ASCO 2012 en tant que nouveaux agents prometteurs. Il faut rappeler que PD-1 est fréquemment exprimé par les lymphocytes infiltrant les tumeurs et que cela est associé à une fonction lymphocytaire diminuée. Dans le mélanome, l’expression de PD-1 est plus élevée sur les lymphocytes T CD4+ ou CD8+ chez les patients de stade 4 que chez les sujets sains, et l’expression de PD-1 sur les lymphocytes CD8+ infiltrant les tumeurs augmente avec la progression de la maladie. Il semblerait de plus que l’expression du ligant PD-L1 sur les cellules tumorales soit corrélée à la réponse thérapeutique. Nous avons tout d’abord entendu les résultats de l’anticorps anti-PD-1 développé par BMS (BMS-936558) qui est une IgG4 humaine dénuée de fonction liée à son fragment Fc de type ADCC. L’activité clinique de cet anticorps chez des patients atteints de mélanome a été présentée dans le cadre d’un essai de phase 1 explorant plusieurs doses. Les injections étaient effectuées toutes les deux semaines et 104 patients atteints de mélanomes étaient évaluables pour la toxicité tandis que 94 d’entres eux étaient évaluables pour l’effet thérapeutique. Les effets secondaires étaient assez rares avec seulement 20% d’effets secondaires de grade 3 ou 4. Et les résultats d’efficacité sont extrêmement encourageant avec des taux de réponse objective autour de 28% et 6% de patients stabilisés. Par ailleurs l’anticorps anti PD-1 développé par MERK : MK-3475 a également été évalué en phase 1 chez des patients atteints de tumeurs solides et de mélanomes. Il s’agit d’un anticorps humanisé de type igG4 également dénué d’activité cytotoxique de type ADCC. Cet anticorps a été testé à plusieurs doses entre 1 et 10 mg et une extension de cohorte à la dose de 10 mg chez des patients atteints de mélanomes. L’évaluation tumorale montre des taux de réponse extrêmement encourageants avec des pourcentages de réponse clinique qui sont encore difficile à évaluer sur ces résultats préliminaires mais qui semblent proches de 40%. La toxicité est faible avec très peu d’effets indésirables de grade 3 ou 4.
Au total, on retiendra que les progrès continuent dans le traitement du mélanome métastatiques, dans les deux stratégies : thérapie ciblée et immunothérapie.
Le tramétinib ciblant MEK est aussi un traitement efficace sur la survie sans progression, et la survie globale.
La combinaison anti BRAF + anti-MEK donne des signaux d’efficacité encore plus encourageants que chacune de ces deux thérapies séparément.
L’immunothérapie par anti-PD1, dont le champ d’action dépasse d’ailleurs le mélanome donne des résultats extrêmement prometteurs et fut la vedette de cet ASCO 2012.
Sources :
- P Chapman, A Hauschild, C Robert, J Larkin, JB Haanen, A Ribas, D Hogg, O Hamid, P Ascierto, A Testori, P Lorigan, R Dummer, JA Sosman, C Garbe, M Maio, K Nolop, B Nelson, AK Joe, KT Flaherty, GA McArthur
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A Phase III randomized, open-label study comparing dabrafenib to DTIC in previously untreated subjects with BRAF mutated metastatic (Stage III/IV) melanoma - John M. Kirkwood, Georgina Long, Uwe Trefzer, Michael Davies,Paolo Ascierto, P Paul Chapman, Igor Puzanov, Axel Hauschild, Caroline Robert, Richard Kefford, Vicki Goodman, Julie Switzky, Suzanne Swann, Anne-Marie Martin, Mary Guckert, Michael Streit, Dirk Schadendorf.
BREAK-MB: A Phase II study of dabrafenib (GSK2118436) in treatment-naïve and previously treated patients with BRAFV600E/K mutation-positive melanoma with brain metastases - C. Robert, K.T. Flaherty, P. Hersey, P.D. Nathan,4C. Garbe,5 M.M. Milhem,6 L.V. Demidov, J.C. Hassel, P. Rutkowski, P. Mohr, R. Dummer, U. Trefzer, J.M.G. Larkin, J. Utikal, M. Casey, L.J. Sherman, W.A. Crist, F.S. Wu, K. Patel, and D. Schadendorf.
METRIC Phase 3 Study: Efficacy of Trametinib, a potent and selective MEK inhibitor, in progression-free survival and overall survival, compared with chemotherapy in patients with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma - J. S. Weber, K. T. Flaherty, J. R. Infante, G. S. Falchook, R. Kefford, A. Daud, O. Hamid, R. Gonzalez, R. R. Kudchadkar, D. P. Lawrence, H. A. Burris III, G. V. Long, A. P. Algazi, K. Lewis, K. B. Kim, I. Puzanov, P. Sun, S. M. Little, K. Patel, J. A. Sosman
Updated safety and efficacy results from a Phase I/II study of the oral BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) combined with the oral MEK 1/2 inhibitor trametinib (GSK1120212) in patients with BRAFi-naïve metastatic melanoma - Luc Thomas, Jedd Wolchok, Claus Garbe, Celeste Lebbe, Igor Bondarenko, Kristen Rodrigues,Cyril Konto, Kevin Chin,Stephen Francis, Caroline Robert8
Safety of Ipilimumab in Patients with Untreated, Advanced Melanoma Alive Beyond 2 Years: Results from a Phase 3 Study - F.S. Hodi, M. Sznol, D.F. McDermott, R.D. Carvajal, D.P. Lawrence, S.L. Topalian, J.M. Wigginton,D. McDonald, G. Kollia, A. Gupta, J. Sosman
Clinical Activity and Safety of Anti-PD-1 (BMS-936558, MDX-1106) in Patients with Advanced Melanoma - Patnaik, S.P. Kang2 A.W. Tolcher1 O. Hamid, D. Rasco, A. Ribas, K. Papadopoulos,
C. Robert, M. Beeram, R. Drengler, C. Chen, L. Smith, C. Perez, K. Gergich, M. Lehnert
Phase 1 Study of MK-3475 (Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients With Advanced Solid Tumors.
Article mis à jour le 14/08/2017