Résumé de l’article paru dans Nature Communications
Un mécanisme épitranscriptomique est à la base d’un remaniement sélectif de la transcription de l’ARNm dans les cellules persistantes du mélanome
Dans le mélanome BRAFV600E mutant, la réponse clinique à la thérapie ciblée combinant l’inhibiteur BRAFV600E (BRAFi) et l’inhibiteur MEK (MEKi) est fréquente, avec des taux de réponse jusqu’à 70%. Toutefois, la réponse a une durée limitée, avec la moitié des patients ayant une re-progression de leurs métastases après environ un an témoignant d’une résistance aux médicaments.
Les cellules cancéreuses persistantes tolèrent les médicaments anticancéreux et servent de bases à la résistance acquise et à la rechute du cancer. Ici, nous montrons qu’une sous-population de cellules de mélanome BRAFV600 qui tolère l’exposition aux inhibiteurs de BRAF et MEK subit un remaniement réversible de la transcription de l’ARNm qui évolue en parallèle avec la sensibilité des médicaments. Bien que ce processus soit associé à une réduction globale de la synthèse des protéines, un sous-ensemble d’ARNm est traduit de façon plus efficace dans ces cellules persistantes. Inhiber l’hélicase d’ARN eIF4A, un composant du complexe eIF4E qui contrôle l’’initiation de la traduction des protéines, abroge cette traduction sélective et est mortelle pour les cellules persistantes. Le remaniement de la traduction dans les cellules persistantes est associé à une modification de la méthylation dans la région 5’ non transcrite de certains ARNm fortement traduits. La combinaison de l’inhibiteur eIF4A avec les inhibiteurs BRAF et MEK inhibe efficacement l’émergence de cellules persistantes et peut représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir la résistance acquise aux médicaments.
Auteurs:
Shensi Shen 1*, Sara Faouzi1,2, Amandine Bastide 3, Sylvain Martineau4,5,6, Hélène Malka-Mahieu4,5,6,
Yu Fu1,2, Xiaoxiao Sun7, Christine Mateus8, Emilie Routier8, Severine Roy8, Laurent Desaubry9,
Fabrice André 1,2, Alexander Eggermont2, Alexandre David3, Jean-Yves Scoazec 2,
Stéphan Vagner 4,5,6,8* & Caroline Robert1,2,8*