Il n’y a pas si longtemps, à la fin de la précédente décennie, la situation était bien difficile pour les patients atteints d’un mélanome à un stade avancé avec des métastases. En effet, les chimiothérapies disponibles n’apportaient une amélioration que dans 10 à 15 % des cas avec un taux de survie à 5 ans de 2 à 6 %. Aujourd‘hui en 2021, pour ces mêmes patients, obtenir une rémission complète et prolonger la vie durablement n’est plus inenvisageable. Et ceci grâce à de formidables progrès thérapeutiques.
Ces progrès se résument en deux mots : immunothérapie et thérapie ciblée.
Les immunothérapies sont des nouveaux médicaments destinés schématiquement à restaurer une réponse immunitaire adaptée pour éliminer la tumeur cancéreuse en l’occurrence le mélanome. Les immunothérapies les plus étudiées sont des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ou point de contrôle immunitaire) qui « enlèvent » les freins installés par la tumeur sur le système immunitaire : ce sont des anticorps monoclonaux anti CTLA-4 tels que l’ipilimumab et anti PD1 tels que le nivolumab et le pembrolizumab. Leurs cibles sont quelque peu différentes de sorte qu’ils peuvent être employés simultanément du moins en ce qui concerne l’ipilimumab et le nivolumab. La combinaison de ces deux médicaments aboutit à un taux de survie à 5 ans de 52 %, ce qui est bien supérieur aux résultats de la chimiothérapie. Mais il faut signaler aussi que les effets secondaires sont nombreux pour la moitié des malades.
Les virus oncolytiques sont une nouvelle forme d’immunothérapie intratumorale avec des effets prometteurs contre les tumeurs solides. Ainsi un virus de l’herpès génétiquement modifié (Tamilogene laherparepvec) peut être utilisé en intratumoral pour traiter des mélanomes récidivants cutanés et dans les ganglions, après avoir été enlevés chirurgicalement. Une étude débutée en 2015 sur plus de 400 patients montre que ce traitement peut entraîner l’élimination complète du cancer de manière durable.
Les thérapies ciblées reposent sur un mécanisme tout à fait différent. Elles agissent sur certaines mutations parfois présentes au sein des mélanomes et qui jouent un rôle actif dans le développement et la progression de ces cancers. Ce sont notamment les mutations BRAF et MEK retrouvées dans environ 40 % de ces tumeurs.
Le premier inhibiteur de BRAF mis sur le marché en 2011 aux USA est le vémurafenib qui se montre très efficace pour empêcher l’évolution des mélanomes. D’autres molécules ont suivi (dabrafenib, encorafenib) plus performantes encore mais il est apparu aussi que l’association avec un inhibiteur de la mutation MEK (tramétinib, cobimétinib, bimétinib) donne de meilleurs résultats avec 19 % de réponse complète et un taux de survie à 5 ans de 71 %, diminue les effets secondaires des médicaments pris séparément, retarde l’apparition d’une résistance au traitement, qui est actuellement l’un des principaux écueils de ces thérapies ciblées.
Immunothérapies et thérapies ciblées sont utilisées chez les patients atteints d’un mélanome de stade III ou IV, dont des métastases ne peuvent être enlevées par une intervention chirurgicale. La principale option reste l’immunothérapie mais une thérapie ciblée est tentée quand il existe une mutation BRAF et/ou MEK. Des études sont actuellement en cours pour évaluer la possibilité et l’intérêt d’associer immunothérapie et thérapie ciblée.
Enfin en cas de mélanome de stade III ou même IV opérable, c’est-à-dire quand la chirurgie peut éliminer non seulement la tumeur mais aussi les métastases, il a été aussi constaté que la prise d’une immunothérapie ou d’une thérapie ciblée allongeait de 50 % le délai avant une récidive (traitements alors dits « adjuvants »).
De plus des études se poursuivent pour déterminer si un traitement par immunothérapie ou thérapie ciblée avant l’intervention chirurgicale (thérapie néoadjuvante) pourrait être encore plus bénéfique aux patients.
Cette dernière décennie a donc apporté des améliorations significatives pour les patients atteints de mélanomes avancés. Cependant tous ne bénéficient pas de ces formidables progrès avec des réponses aux traitements qui ne sont pas toujours optimales ni durables. Mais de nombreuses autres possibilités sont actuellement explorées par la recherche médicale, laissant tout l’espoir possible aux malades.
Dr Marie-Line Barbet
Lee KA, Nathan P : Cutaneous Melanoma – A Review of Systemic Therapies.
Acta Derm Venereol 2020; 100: adv00141. doi: 10.2340/00015555-3496